<sub id="3uoxt"><tbody id="3uoxt"></tbody></sub>
    <input id="3uoxt"><meter id="3uoxt"></meter></input><object id="3uoxt"><menu id="3uoxt"></menu></object><center id="3uoxt"></center>

    <button id="3uoxt"></button>
  • <strike id="3uoxt"><tbody id="3uoxt"></tbody></strike>
        <sub id="3uoxt"><form id="3uoxt"></form></sub>
        <small id="3uoxt"><noscript id="3uoxt"></noscript></small>
        1. <code id="3uoxt"></code>
          <code id="3uoxt"><small id="3uoxt"></small></code>
        2. <thead id="3uoxt"></thead>
          
          
        3. <thead id="3uoxt"><small id="3uoxt"><label id="3uoxt"></label></small></thead><thead id="3uoxt"><small id="3uoxt"><samp id="3uoxt"></samp></small></thead>

          CD48:初露鋒芒的人體免疫共刺激分子,是“敵”或“友”?

          瀏覽次數:87      日期:2021-08-26 17:25:25

          2021年7月4日,發表在Frontiers in immunology(影響因子:7.561)雜志上的一篇文章表明,CD48在腎透明細胞癌(ccRCC)中高表達,并且其可能與腫瘤浸潤性NK細胞免疫逃逸相關 [1]。目前,雖只有少量CD48與癌癥相關的報道,但越來越多的疾病動物模型研究,確定了CD48的免疫調控作用。CD48已成為炎癥性和過敏性疾病的一個重要生物標志物,以CD48為代表的免疫共刺激分子,或為腫瘤免疫治療研究提供新的方向。那么,初露鋒芒的CD48,其作為人類免疫疾病治療的候選分子是如何發揮作用的呢?看完這篇文章,相信你會有所收獲。

          1、CD48的結構和表達

          CD48(又稱BLAST-1或SLAMF2)為糖基磷脂酰肌醇(GPI)連接的免疫球蛋白超家族成員 [2]。CD48作為一個免疫共刺激分子和黏附分子,參與免疫性疾病的調控。人CD48基因定位于染色體1q21-23,其編碼產物為一種糖蛋白,分子量約為45kD [3]。CD48在人血清和血漿中以可溶形式存在,其可溶性是如何產生的有待闡明 [4]。CD48蛋白結構包括信號肽,免疫球蛋白可變區(IgV)和恒定型2(IgC2)區和C-末端的GPI錨定蛋白 (圖1)。其中,IgC2型結構域含有保守的半胱氨酸殘基,可形成二硫鍵。CD48沒有跨膜結構域,CD48通過GPI連接錨定于細胞膜,從而與相關信號分子結合,發揮生物學作用 [5, 6]。

          CD48結構

          圖1. CD48結構

          *圖片來源于Clinical Immunology出版物 [6]

          CD48表達于NK細胞、T細胞、單核細胞和嗜堿性粒細胞表面,參與這些細胞的粘附和活化途徑 [7]。CD48表達在炎性條件下會增加。研究發現當IFN-α、IFN-β、IFN-γ等細胞因子暴露時,可增加人外周血單核細胞CD48的表達 [8]。CD48通過結合不同的配體,在多種細胞中發揮作用,從而影響免疫過程。大量研究表明,CD48在許多疾病的病理生理機制中扮演多重角色。

          2、CD48的配體

          CD48的配體主要有CD2,CD244,FimH。CD48與多種配體結合,它的激活會引起脂質筏中信號因子的重新排列、Lck激酶的活性以及酪氨酸磷酸化,從而發揮不同的免疫功能 [9]。

          配體CD2主要在T細胞和NK細胞上表達。配體CD244表達于NK細胞、部分記憶性CD8+T細胞、單核細胞和粒細胞等。CD48可以通過與其他造血細胞上的CD2和CD244結合來促進免疫細胞之間的相互作用,然而CD48對CD244的親和力更高。CD48還可以結合大腸桿菌上的凝集素FimH,促進巨噬細胞和肥大細胞對細菌的識別和吞噬。此外,人體內,CD58是CD2的高親和力配體 [9]。因此,CD48與其配體的相互作用受其配體和CD58表達以及每種受體-配體相互作用的親和力的影響。如圖2所示,CD48通過組成受體/配體對來參與許多免疫過程,包括T細胞活化,抗原呈遞細胞的粘附,以及調節CD8+T細胞和NK細胞免疫 [10]。

          CD48與其配體相互作用

          圖2. CD48與其配體相互作用

          *圖片來源于Clinical Immunology出版物 [10]

          3、CD48的反受體及其調節機制

          在人NK細胞中,CD48是NK細胞重要活化劑CD244的反受體,即CD48作為受體CD244的配體。CD48/CD244的結合在細胞-細胞的相互作用中起到重要作用。有研究提示,CD48/CD244可能在促進或抑制下游信號通路中發揮了各種不同的功能。在促進下游信號通路中,CD48/CD244可激活T細胞活化連接蛋白(LAT),還可誘導免疫受體酪氨酸轉換基序(ITSM)的磷酸化并募集接頭蛋白SAP。SAP與ITSM結合招募酪氨酸激酶Fyn,Fyn促使下游蛋白磷酸化,從而激活NK細胞(圖3A)。然而,在抑制下游信號通路中,CD48/CD244的調控機制如何尚未明確闡明,有可能類似于抑制性受體Ly49的方式抑制下游信號途徑(圖3B) [11]。有研究報道,CD48和CD244相互作用,在人NK細胞中誘導活化信號,而在鼠NK細胞中則發出抑制信號 [12]。

          CD48的反受體及其調節機制

          圖3. CD48的反受體及其調節機制

          *圖片來源于Molecular immunology出版物 [11]

          4、CD48在疾病中的作用

          CD48作為一種粘附分子,在B和T淋巴細胞、NK細胞、肥大細胞和嗜酸性粒細胞中參與免疫調節機制。大量的研究揭示了CD48在自身免疫、炎癥、過敏、造血以及腫瘤中的作用。

          在炎癥性腸道疾病小鼠模型中,CD48/CD244可抑制CTL細胞的分化或效應CTL功能 [13]。在小鼠腫瘤模型中,CD244在功能失調的CD8+T細胞上高度表達 [14]。另外,CD244與CD8+T細胞耗竭有關 [14]。然而,尚不清楚CD48是如何發揮作用的。有體外研究表明,CD48與CD244的結合,可抑制IFN-β的產生延長了DC細胞的存活;IFN-β介導了成熟DC細胞的凋亡,并促進了顆粒酶B抑制劑PI-9的產生,從而減少活化T細胞耗竭 [15]。這些研究表明,CD48與CD244作用不但影響NK細胞的功能,而且還調節T細胞的增殖與效應功能。

          另有報道指出,CD48在CD8+T細胞上的表達降低,可能在類風濕關節炎發病過程中起作用。其研究分析,CD48分子在外周血CD8+T細胞上的表達降低,促使CD8+T細胞的激活和增殖降低。CD8+T細胞的數量減少,導致抑制性T細胞作用減弱,從而使類風濕關節炎患者發病 [16]。此外,越來越多的研究指出,CD48的高表達與過敏性疾病密切相關,包括間歇性過敏性鼻炎(IAR)[17]、過敏性鼻炎 [18]、哮喘 [19]。還有研究者指出,CD48的表達與小鼠的造血干細胞功能失調有關。同樣值得關注的是,近年有研究指出CD48與少量癌癥相關,比如乳腺癌 [20],膠質瘤 [21],肝細胞癌 [22],皮膚T細胞淋巴瘤 [23],但其具體機制,仍有待確定??偟膩碚f,進一步闡明CD48的免疫保護或者是損害機制,對各種疾病的治療將非常重要。

          5、CD48的臨床應用前景

          近年來,通過對CD48分子功能的研究,人們發現,CD48分子參與調節體液及細胞免疫應答,與多種細胞活化的調節有關,影響有關疾病的發生發展。CD48作為免疫應答的關鍵效應分子,很可能是自身免疫性疾病或過敏反應性疾病的一個重要的生物標志物或治療靶點。CD48蛋白或抗體在臨床研究中的應用可能對治療過敏、炎癥和自身免疫綜合征起到作用。目前僅有一款靶向CD48抗體偶聯藥物處于臨床一期(SGN-CD48A),用于多發性骨髓瘤。越來越多針對CD48的研究,正在探索一種或更多種與CD48相關的病癥,包括治療過敏性病癥、其他炎癥性病癥、腫瘤等。迄今為止,CD48研究只是冰山一角,未來有望發現CD48作為受體或反受體在免疫或其它方面所扮演的重要角色。

          參考文獻:

          [1] Ziblat, Andrea, et al . "Circulating and Tumor-Infiltrating NK Cells From Clear Cell Renal Cell Carcinoma Patients Exhibit a Predominantly Inhibitory Phenotype Characterized by Overexpression of CD85j, CD45, CD48 and PD-1." Frontiers in immunology 12 (2021): 2143.

          [2] Moran, Miriana, and M. Carrie Miceli. "Engagement of GPI-linked CD48 contributes to TCR signals and cytoskeletal reorganization: a role for lipid rafts in T cell activation." Immunity 9.6 (1998): 787-796.

          [3] Vassen, Lothar, et al. "Growth Factor Independence 1 (Gfi1) Regulates Cell-Fate Decision of the Bipotential Granulocytic-Monocytic Precursors Defined by Expression of CD48 As a New Marker." Blood 118.21 (2011): 3217.

          [4] Gangwar, Roopesh S., et al. "CD 48 on blood leukocytes and in serum of asthma patients varies with severity." Allergy 72.6 (2017): 888-895.

          [5] Velikovsky, C. Alejandro, et al. "Structure of natural killer receptor 2B4 bound to CD48 reveals basis for heterophilic recognition in signaling lymphocyte activation molecule family." Immunity 27.4 (2007): 572-584.

          [6] Pahima, Hadas, Pier Giorgio Puzzovio, and Francesca Levi-Schaffer. "2B4 and CD48: A powerful couple of the immune system. "Clinical Immunology 204 ( 2019): 64-68.

          [7] Morandi, Barbara, et al. "Distinctive lack of CD48 expression in subsets of human dendritic cells tunes NK cell activation." The Journal of Immunology 175.6 (2005): 3690-3697.

          [8] Branicka, Olga, et al. "Elevated Serum Level of CD48 in Patients with Intermittent Allergic Rhinitis." International Archives of Allergy and Immunology 182.1 (2021): 39-48.

          [9] McArdel, Shannon Leah. Immunoregulatory roles of CD48 in autoimmunity and tolerance. Harvard University, 2015.

          [10] McArdel, Shannon L., Cox Terhorst, and Arlene H. Sharpe. "Roles of CD48 in regulating immunity and tolerance. "Clinical immunology 164 (2016): 10-20.

          [11] McNerney, Megan E., Kyung-Mi Lee, and Vinay Kumar. "2B4 (CD244) is a non-MHC binding receptor with multiple functions on natural killer cells and CD8+ T cells." Molecular immunology 42.4 (2005): 489-494.

          [12] Vaidya, Swapnil V., and Porunelloor A. Mathew. "Of mice and men: different functions of the murine and human 2B4 (CD244) receptor on NK cells. "Immunology letters 105.2 (2006): 180-184.

          [13] O'Keeffe, Michael S., et al. "SLAMF4 is a negative regulator of expansion of cytotoxic intraepithelial CD8+ T cells that maintains homeostasis in the small intestine." Gastroenterology 148.5 (2015): 991-1001.

          [14] Blackburn, Shawn D., et al. "Coregulation of CD8+ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection." Nature immunology 10.1 (2009): 29-37.

          [15] Kis-Toth, Katalin, and George C. Tsokos. "Engagement of SLAMF2/CD48 prolongs the time frame of effective T cell activation by supporting mature dendritic cell survival." The Journal of Immunology 192.9 (2014): 4436-4442.

          [16] Sun, Lin, et al. "Advances in Understanding the Roles of CD244 (SLAMF4) in Immune Regulation and Associated Diseases." Frontiers in Immunology 12 (2021) : 731. : 731.

          [17] Branicka, Olga, et al. "Elevated Serum Level of CD48 in Patients with Intermittent Allergic Rhinitis." International Archives of Allergy and Immunology 182.1 (2021): 39-48.

          [18] Zeddou, Mustapha, Philippe Delvenne, and Amr E. El-Shazly. "Dynamics and function of eosinophils' CD48 molecules in allergic rhinitis and in response to eotaxin stimulation." Advances in Cellular and Molecular Otolaryngology 1.1 (2013): 22389.

          [19] Munitz, Ariel, Ido Bachelet, and Francesca Levi-Schaffer. "CD48 as a novel target in asthma therapy. "Recent Patents on Inflammation & Allergy Drug Discovery 1.1 (2007): 9-12.

          [20] Mamoor, Shahan. "CD48 (SLAMF2) is differentially expressed in the lymph nodes of patients with metastatic breast cancer."(2021).

          [21] Zou, Cunyi, et al. "CD48 is a key molecule of immunomodulation affecting prognosis in glioma." OncoTargets and therapy 12 (2019): 4181.

          [22] Wu, Yan, et al. "Monocyte/macrophage-elicited natural killer cell dysfunction in hepatocellular carcinoma is mediated by CD48/2B4 interactions." Hepatology 57.3 (2013): 1107-1116.

          [23] Dulmage, B. O., et al. "Black cat in a dark room: the absence of a directly oncogenic virus does not eliminate the role of an infectious agent in cutaneous T -cell lymphoma pathogenesis." British Journal of Dermatology 172.5 (2015): 1449-1451.


          A级毛片无码免费真人久久,久久亚洲男人第一AV网站,国产女同疯狂作爱系列,免费观看性欧美大片无片