IL-17A：白細胞介素-17家族代表性靶點，助力炎癥、免疫、腫瘤性皮膚病治療！
日期：2023-04-19 08:43:06
2023年3月25日，國內首款抗IL-17A單抗（賽立奇單抗Xeligekimab，GR1501）獲批上市，來自重慶智翔金泰公司。GR1501是一款重組全人源抗體，通過抗體特異性結合血清中的IL-17A蛋白，阻斷IL-17A與IL-17RA的結合，抑制炎癥的發生和發展，能有效治療銀屑病、脊柱關節炎等自身免疫性疾病。此次上市標志著，我國銀屑病治療市場，全部依賴進口藥物治療格局或將被打破。憑借優異臨床療效，IL-17A已成為了國內外治療炎癥性疾病，尤其是銀屑病的不可或缺的靶向藥物。
未來，隨著國產IL-17A單抗藥物陸續上市，預計到2030年，國內IL-17A單抗市場規模將達到50億元以上，行業發展前景廣闊，尤其是那些成功率先獲批上市的制藥企業，將成為競爭中的佼佼者，贏得更多市場份額。
1. 白細胞介素-17家族
白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）家族是一類重要的促炎癥因子，可以促進多種細胞釋放炎性因子（IL1、IL6、IL17和IL23），促進細胞增殖和促血管生成 [1]。IL-17家族作為參與慢性炎癥和炎癥相關腫瘤發生和發展的重要炎癥因子，主要由活化的CD4+T輔助細胞即Th細胞產生 [2]。目前發現IL-17家族至少包括6個家族成員，分別是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。IL-17家族通過與相應的同源或異二聚體受體（IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD和IL-17RE）結合發揮生物學效應 [3]（圖1）。IL-17A即通常所說的IL-17，是Th17細胞發揮作用的主要執行者，可促進炎癥反應的發生，在自身免疫病、炎癥、腫瘤以及移植排斥反應中發揮重要作用 [2]。
圖1. IL-17家族細胞因子介導的炎癥性疾病發病 [3]
2. 什么是IL-17A?
IL-17A是一種細胞因子，屬于白細胞介素17家族。IL-17A最初稱為CTLA-8，它由T細胞和其他類型的免疫細胞產生，并在免疫系統中發揮重要作用 [4]。IL-17A主要由Th17細胞產生，其他細胞包括CD8+T細胞、γδT細胞、NK細胞及中性粒細胞、肥大細胞和巨噬細胞也表達IL-17A [5]。IL-17A在炎癥和自身免疫性皮膚病中的作用已被廣泛報道，如銀屑病、特應性皮炎（AD）、白癜風、系統性紅斑狼瘡、惡性黑色素瘤常見皮膚病 [6]。此外，IL-17家族是銜接腫瘤與炎癥的關鍵炎癥因子之一，而IL-17A則是該家族中最具代表性的成員 [7]。因此，IL-17A被認為是炎癥相關皮膚病及癌癥的重要媒介。
3. IL-17A在炎癥中的作用機制
IL-17A作為IL-17家族中主要的炎性介質，是目前該家族中研究的最為清楚的成員，它可以誘導炎癥性基因的表達，同時也參與多種免疫相關疾病的炎癥性發病機制。此外，IL17A異常表達與多種惡性腫瘤的發生發展相關，在不同惡性腫瘤中IL17A可通過不同信號通路，發揮抑癌基因或者原癌基因的作用。
在銀屑病中，IL-23/Th17/IL-17A軸是其發病的關鍵環節，IL-17A與其角質形成細胞表達受體（IL-17R）結合，促進了角質形成細胞的異常分化和增殖，以及趨化因子（CXCL1，CXCL2和CCL20）的表達，Th17和樹突狀細胞向皮膚的募集及抗菌肽的表達增強，細胞粘附分子的表達減少，導致皮膚屏障功能破壞 [8-9]（圖2）。在特應性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）中，AD兒童的IL-17A、IL-17E、IL-17F和IL-23血清濃度均升高，且與疾病的嚴重程度有關 [11]。
圖2. IL-17A在銀屑病中的作用機制 [9]
在強直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）中，疾病活動度高的患者其IL-17A表達水平越高，而IL-35水平越低。IL-17A與IL-35作為一對有著密切聯系的促炎/抗炎細胞因子，于生理狀態下兩種細胞因子的表達水平處于相對平衡狀態，一旦平衡失調可誘發一系列自身免疫系統病癥 [12]。此外，IL-17的高度表達，可造成皮膚細胞與組織的損傷，導致黑素細胞功能破壞，皮膚色素出現脫失，產生白斑，從而導致白癜風的產生 [13]。
在黑色素瘤中，IL-17A可促進間質細胞、纖維細胞和腫瘤細胞中PGE2、VEGF等血管生成因子的分泌而使細胞間粘附分子高表達，通過IL-17-VEGF途徑，促進腫瘤血管生成（圖3） [16]。在結直腸癌中，IL-17A高表達，Th17細胞誘導TGF-β、CXCR3、CCR6、IL-6等免疫抑制介質的產生，促進結直腸癌的發生 [17]。在卵巢癌中，敲低IL-17A可能通過抑制IL-17-STAT3信號通路，抑制VEGF-A的表達，抑制腫瘤細胞增值 [18]。
圖3. IL-17A在黑色素瘤中的作用機制 [16]
4. IL-17A在疾病治療中的作用
IL-17A作為近些年以來新發現的細胞因子，其強大的促炎功能可以介導和維持炎癥反應。炎性細胞及相關炎癥因子是腫瘤微環境的重要組成部分。目前，IL-17A在炎癥和自身免疫性皮膚病中的作用已被廣泛報道，而IL-17A在腫瘤的形成中，存在正反兩方面的研究證據，其確切作用有待闡明。
4.1 IL-17A與炎癥性疾病
4.1.1 銀屑病
銀屑病是一種由遺傳、環境、免疫等多種因素介導的慢性炎癥性皮膚病。目前已知的參與銀屑病的多種炎癥細胞分泌的細胞因子包括IL-17A、IL-8、IL-21、IL-6、IL-25、IL-19、IL-36、TNF-α等。IL-17A等在銀屑病免疫學發病機制中占有重要地位，目前已有相應的靶向IL-17A的藥物單抗，能快速有效治療中重度銀屑病，包括司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、古塞奇尤單抗等 [19]。
4.1.2 強直性脊柱炎
強直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一種慢性炎癥性自身免疫性病癥，疾病進展可出現關節強直、脊柱畸形。AS遺傳危險因素主要有TBX21、IL-27、PTGER4、NKX2-1、IL-12B、IL-7R、IL-6R、IL-1R2、IL-1R1等，這些因素多與適應性免疫效應細胞介導的白介素IL-17A免疫有關。目前，IL-17A在AS中的作用受到了廣泛關注，AS患者關節、滑液、血清與CD4+T淋巴細胞內IL-17A呈高表達，一系列IL-17A相關基因已經被確定為AS發展的危險因素 [20]。
4.1.3 系統性紅斑狼瘡
系統性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是由于患者身體免疫系統持續激活，釋放大量細胞因子以及自身抗體，導致的組織損害。Th17細胞參與了系統性紅斑狼瘡的發病機制，在誘導炎癥反應及臟器損害中有著關鍵作用。研究顯示，血清IL-17、IL-23及HMGB1在SLE患者中顯著高表達，且與疾病活動性密切相關，表明IL-17與SLE發病機制或控制病情有關 [21]。
4.2 IL-17A與腫瘤
4.2.1 黑色素瘤
IL-17A及Th17在黑色素瘤中的作用復雜。研究表明，小鼠腫瘤模型中，Th17細胞能夠激活內源性細胞毒性CD8+T細胞，從而消除小鼠黑色素瘤 [22]。還有研究報道，Th17細胞介導晚期B16黑素瘤的破壞，其治療效果嚴重依賴于干擾素（IFN）的產生 [23]。IL-17A的促腫瘤作用是通過IL-6-Stat3信號通路直接作用于腫瘤細胞實現 [24]。另有數據提示，IL-17A和IL-23表達高于普通良性痣，提示IL-17A、IL-23可能參與皮膚黑色素瘤，并對黑色素瘤的侵襲性產生影響 [25]。
4.2.2 結腸癌
利用已建立的穩定轉染小鼠IL-17全長基因的小鼠結腸癌細胞（C26/pc DNA3.1-IL-17），學者發現C26/pc DNA3.1-IL-17細胞接種小鼠體內后，荷瘤小鼠的腫瘤生長速度降低，明顯小于C26/pc DNA3.1細胞組及C26細胞組。接種C26/pc DNA3.1的小鼠脾淋巴細胞表達更高水平的IFN-γ、IL-4、GATA-3、ROR-γt、IL-10。研究表明IL-17在小鼠體內具有明顯的抗腫瘤作用，其抗腫瘤作用與增強機體免疫應答有關 [26-27]。
4.2.3 卵巢癌
通過人上皮性卵巢癌細胞株SKOV3建立裸鼠人上皮性卵巢癌移植瘤模型，將造模成功的裸鼠隨機分成對照組和IL-17-siRNA組，研究發現，IL-17-siRNA組的腫瘤體積顯著小于對照組，IL-17-siRNA組的細胞凋亡率顯著升高。IL-17-siRNA組的p-JAK和p-STAT3表達顯著降低，Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9的表達顯著升高。因此，抑制IL-17A表達，可促進腫瘤組織細胞凋亡，減緩卵巢癌的發展 [28-29]。
5. IL-17A的藥物研究進展
全球已有4款IL-17靶向藥物批準用于治療銀屑病和強直性脊柱炎。IL-17A已成為炎癥性、自身免疫性和腫瘤性皮膚病治療重要靶點。來自Pharmsanp數據顯示，更多選擇性靶向IL-17A的生物制劑處于臨床研究階段，主要用于銀屑病、脊柱炎、系統性紅斑狼瘡、惡性黑色素瘤等炎癥引起的免疫系統疾病的治療。目前，國內恒瑞醫藥、英邁生物、三生國建、君實醫藥、康方生物等制藥企業研發的IL-17A單抗藥物均已進入臨床III或II試驗階段（表1）。IL-17A作為白介素-17家族新生代靶點，自身免疫疾病是IL-17藥物研發的主場，這將為多種免疫疾病尤其是銀屑病治療帶來福音！
| 藥物名稱 | 靶點 | 藥物類型 | 在研機構 | 全球最高研發狀態 | 中國最高研發狀態 |
|---|---|---|---|---|---|
| Ixekizumab | IL17A | 人源化單克隆抗體 | 禮來制藥 | 批準上市 | 批準上市 |
| Secukinumab | IL17A | 全人源單克隆抗體 | 諾華制藥 | 批準上市 | 批準上市 |
| Bimekizumab | IL17 | 人源化單克隆抗體 | UCB | 批準上市 | 臨床三期 |
| Netakimab | IL17 | 嵌合單克隆抗體； 人源化單克隆抗體 |
Biocad | 批準上市 | 臨床三期 |
| Xeligekimab | IL17A | 全人源單克隆抗體 | 智翔金泰 | 申請上市 | 申請上市 |
| Gumokimab | IL17A | 單克隆抗體 | 中山康方 | 臨床三期 | 臨床三期 |
| SSGJ-608 | IL17A | 人源化單克隆抗體 | 三生國健 | 臨床三期 | 臨床三期 |
| Secukinumab biosimilar | IL17A | 全人源單克隆抗體； 生物類似藥 |
百奧泰 | 臨床三期 | 臨床三期 |
| Vunakizumab | IL17A | 人源化單克隆抗體 | 恒瑞醫藥 | 臨床三期 | 臨床三期 |
| Recombinant anti-lL 17A humanized monoclonal antibody | IL17A | 人源化單克隆抗體 | 君實生物 | 臨床二期 | 臨床二期 |
| Recombinant human IL-17A/F humanized antibody | IL-17F; IL17A | 人源化單克隆抗體 | 麗珠醫藥/鑫康合 | 臨床二期 | 臨床二期 |
| Sonelokimab | IL-17F; IL17A | 納米抗體 | Ablynx Nv | 臨床二期 | 無申報 |
| QX002N | IL17A | 生物藥 | 荃信生物 | 臨床二期 | 臨床二期 |
| HB-0017 | IL17 | 生物藥 | 華博生物/華奧泰 | 臨床二期 | 臨床二期 |
| JNJ-63823539 | IL17A; TNFα | 雙特異性抗體 | 楊森 | 臨床一期 | 無申報 |
| ZL-1102 | IL17A | 片段抗體 | 再鼎醫藥/Crescendo | 臨床一期 | 臨床一期 |
| CMAB-015 | IL17A | 生物類似藥 | 邁博太科 | 臨床一期 | 臨床一期 |
| UCB-0159 | IL17A; TNF | 雙特異性抗體 | UCB | 臨床一期 | 無申報 |
| JNJ-61178104 | TNFα; IL17A | 雙特異性抗體 | 楊 森 | 臨床一期 | 無申報 |
| SCH-900117 | IL17A | 人源化單克隆抗體 | 默沙東 | 無進展(臨床一期) | 無申報 |
| Perakizumab | IL17 | 人源化單克隆抗體 | 羅氏 | 無進展(臨床一期) | 無申報 |
| Tibulizumab | BAFF/BLy; IL17A | 雙特異性抗體 | 禮來制藥 | 無進展(臨床一期) | 無申報 |
| RO-7040547 | IL13; IL17A | 雙特異性抗體 | 基因泰克 | 無進展(臨床一期) | 無申報 |
| Afasevikumab | IL17 | 全人源單克隆抗體 | Novimmune Sa | 無進展(臨床一期) | 無申報 |
| ABBV-257 | IL17;TNFα | 免疫球蛋白； 雙特異性抗體 |
Abbott Laboratories |
無進展(臨床一期) | 無申報 |
| BCD-121 | IL17; TNFα | 全人源單克隆抗體 | Biocad | 無進展(臨床一期) | 無申報 |
| LQ-025 | IL17A | 納米抗體 | 洛啟生物 | 臨床前 | 臨床前 |
| Ori-Ab-004 | IL17A | 單克隆抗體 | 原啟生物 | 臨床前 | 臨床前 |
| Secukinumab biosimilar | IL17A | 單克隆抗體 | 博安生物 | 臨床前 | 無申報 |
| LQ-026 | IL17A; TNFα | 雙特異性抗體 | 洛啟生物 | 臨床前 | 臨床前 |
| LNR-653.1 | PGF; VEGF; IL17A | 雙特異性抗體 | Biophtha lnc | 臨床前 | 無申報 |
| ABM-125 | IL17 | 單克隆抗體 | Abeome Corp | 臨床前 | 無申報 |
| SCT-650A | IL17 | 單克隆抗體 | 神州細胞 | 臨床前 | 臨床前 |
| BH-1657 | IL17; TNFα | 雙特異性抗體 | 韓美藥品株式會社 | 臨床前 | 無申報 |
| ND-016 | IL17; TNFα; IL5RA; CD3 | 三特異性抗體； | Numab Therapeutics Ag | 臨床前 | 無申報 |
| anti-IL-17A humanized monoclonal antibody | IL17A | 人源化單克隆抗體 | 方坦思 | 臨床申請 | 臨床申請 |
| CNTO-6785 | IL17A | 全人源單克隆抗體 | Morphosys Ag/楊森 | 臨床申請 | 臨床申請 |
| CJM-112 | IL17A | 全人源單克隆抗體 | 諾華制藥 | 臨床申請 | 臨床申請 |
表1. IL-17A的藥物研究進展
為鼎力協助各藥企針對IL-17A靶點在銀屑病等自身免疫疾病藥物方面的研發工作，CUSABIO推出IL-17A活性蛋白、抗體、試劑盒系列產品，助力您在IL-17A機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。
IL-17A蛋白：
Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A)(T26A) (Active)
-SDS.jpg)
The high specifity was validated by western blot. (Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
-AC1.jpg)
Immobilized Human IL17A at 2 μg/ml can bind Anti-IL17A recombinant antibody (CSB-RA624104MA1HU), the EC50 is 1.818-2.170 ng/mL.
| 產品名稱 | 貨號 | 規格 |
|---|---|---|
| Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A)(T26A) (Active) | CSB-BP624104HU(M) | 100ug/20ug |
| Recombinant Rat Interleukin-17A(Il17a) | CSB-EP717213RA | 1mg/100ug/20ug |
| Recombinant Human Interleukin-17A protein(IL17A) | CSB-AP001851HU | 500ug/100ug/5ug |
| Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A) (Active) | CSB-AP004331HU | 1mg/500ug/50ug/10ug |
| Recombinant Human Interleukin-17A(IL17A) (Active) | CSB-AP004341HU | 1mg/500ug/50ug/10ug |
| Recombinant Human Interleukin-17A & Interleukin-17F(IL17A & IL17F) (Active) | CSB-AP004701HU | 1mg/500ug/50ug/10ug |
| Recombinant Mouse Interleukin-17A(Il17a),partial (Active) | CSB-AP004781MO | 1mg/500ug/50ug/10ug |
IL-17A抗體：
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